서론

발프로산은 항경련제로 일반적으로 사용될 뿐 아니라, 우울증 등 일부 정신질환의 치료에도 이용되고 있는 보편적인 약제이다¹⁾. 미국에서도 2000년경부터 발프로산의 처방이 증가하면서 발프로산 과다복용에 의한 급성 중독이 증가하였음이 보고되었고, 전국적으로 연간 약 6,900건의 중독이 발생하고 있다^2-4). 국내에서도 여러 중독사례 보고가 있으며, 2022년 국내 10개 응급의료기관 응급실에서 조사한 중독 심층 실태조사 및 사례분석조사에서 발프로산은 가장 흔하게 노출되는 약제분류에서 11위였다^5-7).

급성 중독에 의해 중추신경계 억제에 의한 의식저하과 경련, 저혈압과 빈맥과 같은 심혈관계 독성, 호중구감소증과 혈소판감소증과 같은 혈액학적 독성이 유발되며 심각한 경우 사망에 이를 수 있고 혈액투석과 같은 치료가 필요할 수도 있다^2,3,8-10). 발프로산에 의한 혈액학적 독성은 혈소판감소증이 흔하며, 중성구감소증, 적혈구 무형성 등 다양하게 발현되는 것으로 알려져 있고, 발프로산을 복용 중인 환자의 33%까지 나타났다¹¹⁾. 발프로산 급성 중독 환자에서 최고 혈액 발프로산 수치가 450 μg/mL 이상인 환자는 유의미한 임상효과가 나타날 가능성이 더 높았으며 입원기간이 연장되었고, 일시적 혈소판감소증을 경험한 환자의 최고 혈액 발프로산 수치는 450 μg/mL 이상이었고, 850 μg/mL를 초과하는 경우 혼수, 호흡억제, 흡인 또는 대사성 산증과 연관성이 증가되는 것으로 보고되었다¹²⁾. 하지만 임상에서 최고 혈액 수치를 예후인자로 적용하는 것은 어려우며, 응급실과 같은 임상 초기 상황에서 환자의 예후를 예측할 수 있는 요인에 관련된 연구는 매우 부족하다. 본 연구는 급성 발프로산 중독에서 특징적으로 나타나는 혈액학적 독성의 발현과 관련하여 응급실 초기에 확보할 수 있는 예후인자들을 평가하여 그 연관성을 조사하고자 한다.

대상과 방법

본 연구는 연간 6만 명 이상의 응급환자를 진료하는 단일 지역응급의료센터의 의무기록을 활용한 후향적 관찰연구이다. 2013년 1월 1일부터 2022년 12월 31일까지 총 10년 동안 급성 발프로산 중독으로 내원한 환자를 대상자로 선정하였다. 이 중 발프로산 혈액농도를 측정하지 않은 경우, 치료 중 전원하거나 자의퇴원한 환자를 제외했다.

환자의 의무기록을 검토하여 성별, 나이, 중독물질의 수, 중독물질의 종류, 중독 시 음주 여부, 노출사유, 노출시간, 응급실 내원시간, 병원재실시간, 응급실경과, 치료결과, 과거력을 조사했다. 정신적 질환 병력은 문진으로 진료받은 병력이 있는 경우 해당 진단명과 함께 조사했다. 노출된 발프로산 제제의 성상과 양, 발프로산 혈액검사 수치와 검사시간, 내원 초기의 활력징후, 글라스고우 혼수 척도(Glasgow Coma Scale, GCS) 점수, 산소포화도, 초기 혈액검사 및 심전도 결과를 조사했다. 중독의 임상양상으로 재원기간 동안 발생한 폐렴, 급성신손상, 횡문근융해증, 저혈압, 산증, 고젖산혈증의 유무를 확인했다. 폐렴은 흉부방사선 판독에 폐렴의 소견이 있는 경우, 급성신손상은 혈중 크레아티닌이 1.2 mg/dL를 초과하여 증가된 경우, 횡문근융해증은 creatine phosphokinase가 1,000 U/L을 초과하여 증가된 경우, 저혈압은 수축기 혈압이 90 mm Hg 이하로 감소된 경우, 산증은 동맥혈 가스검사에서 pH가 7.35 미만으로 감소된 경우, 고젖산혈증은 젖산농도가 2.0 mmol/L을 초과하여 증가한 경우로 정의했다. Poisoning severity score (PSS)는 정의에 따라 초기부터 퇴원 시까지 모든 임상경과를 확인하여 가장 위중한 상태의 점수로 하였다. 치료와 관련하여 위세척 시행, 활성탄 투여, 카르니틴 경구투여, 승압제 투여, 인공호흡기 적용, 지속적 신대체요법 시행 여부를 확인했다. 혈액학적 독성은 재원기간 중 백혈구감소증, 혈소판감소증 또는 빈혈이 있었던 경우로 정의하였으며, 백혈구감소증은 백혈구 수치가 4,000×10⁶/L 미만으로 감소된 경우, 혈소판감소증은 혈소판 수치가 150×10⁹/L 미만으로 감소된 경우로 정의했고, 빈혈은 혈색소 10.0 g/dL 미만의 중등도 이상의 빈혈로 정의했다.

혈액학적 독성이 발생했던 군(혈액독성군)과 그렇지 않았던 군(비혈액독성군)을 구분하여, 연속변수는 정규성을 검정하여 정규분포하는 변수는 평균과 표준편차로 표기하고 t검정으로 분석하고, 그렇지 않은 변수는 중앙값과 사분위수(1사분위수–3사분위수)로 표기하고 Mann-Whitney U 검정으로 비교했다. 명목변수는 백분율을 산출하여 군 간의 차이를 기대도수에 따라 chi-square 검정 또는 Fisher 정확 검정으로 분석했다. 발프로산 혈액수치를 이용하여 혈액학적 독성의 발현에 대한 receiver operating characteristic (ROC) 곡선을 생성하고, 곡선하면적(area under the ROC curve, AUC)과 cuff-off 값을 산출했다. 혈액학적 독성이 발생한 군과 각 변수들과 연관성을 로지스틱 회귀분석을 통해 분석했다. 통계학적 유의성은 p<0.05를 기준으로 했다. 윈도우용 RStudio ver. 2023.06.1 (RStudio, PBC, Boston, MA, USA; http://www.rstudio.com/)를 이용했다.

본 연구는 후향적 의무기록 분석으로 환자들의 연구 참여 동의서 면제로 진행되었으며, 가톨릭대학교 성빈센트병원 임상연구심사위원회의 승인을 받았다(과제번호: VC23RISI0083).

결과

1. 대상 환자들의 일반적인 특징과 임상결과

연구기간에 내원했던 급성 발프로산 중독 환자는 총 132명이었다. 이 중 치료가 완료되지 않은 상태에서 전원 또는 자의퇴원했던 2명과, 발프로산 혈액검사를 시행하지 않았던 15명을 제외하고 115명이 분석에 포함되었다(Fig. 1).

혈액독성군은 23명(20%)이었고, 나이가 중앙값 39세(interquartile range [IQR], 32.0–50.5)로 비혈액독성군에 비하여 통계적으로 유의하게 많았고(p=0.001), 과거력에서 군 간의 차이는 없었지만 정신적 질환이 있는 환자가 112명(97.4%)으로 상당히 많았다. 혈액학적 이상이 동반될 수 있는 혈액암을 포함한 암과 간경화 환자는 없었다. 내원 시 활력징후에서 혈액독성군의 수축기 혈압이 평균 104.6±24.3 mm Hg로 대조군에 비해 낮았으나 통계적으로 유의하지는 않았고(p=0.076), GCS 점수는 중앙값 12.0점(IQR, 9.0–14.5)으로 통계적으로 유의하게 낮았다(p=0.013). 응급실 진료결과는 중환자실 입원이 39명(33.9%), 일반병동 입원이 13명(11.3%), 정신건강의학과로 입원이 2명(1.7%), 응급실에서 퇴원한 환자는 61명(53.0%)이었고, 혈액독성군에 중환자실 입원이 15명(65.2%)으로 더욱 빈번했다(p=0.003) (Table 1).

급성 발프로산 중독 환자의 중독증상으로 폐렴은 15명(13%), 급성신손상은 7명(6.1%), 횡문근융해증은 20명(17.4%), 저혈압은 43명(37.4%), 산증은 27명(23.5%), 고젖산혈증은 9명(7.8%), 백혈구감소증은 9명(39.1%), 혈소판감소증은 14명(60.9%), 빈혈은 7명(30.4%)에서 발생했으며, 혈액독성군에서 상대적으로 폐렴, 급성신손상, 횡문근융해증, 산증, 고젖산혈증의 발생률이 유의하게 높았다(p<0.001, p<0.001, p<0.001, p<0.001, p=0.009). 활성탄은 44명(38.3%)에서 투여되었고, 위세척은 27명(23.5%)에서 시행했으며, 카르니틴은 26명(22.6%)에게 경구투여되었다. 승압제를 투여받은 환자는 15명(13.0%)이었고, 인공호흡기는 13명(11.3%)에서 적용되었다. 지속적 신대체요법은 3명(2.6%)에서 시행되었으며, 이들은 모두 농축적혈구와 혈소판을 수혈받았다. 혈액독성군에서 위세척, 카르니틴 경구투여, 승압제, 인공호흡, 지속적 신대체요법, 수혈의 시행이 통계적으로 유의한 정도로 빈번하게 시행되었다(p=0.024, p<0.001, p=0.002, p=0.004, p=0.005, p=0.005). PSS 3점 이상은 17명(14.8%)이었으며, 혈액독성군에서 8명(34.7%)으로 상대적으로 중독중증도가 더욱 심각했다(p=0.001) (Table 2).

발프로산 단독 음독은 2명(1.7%)이었고, 과량복용한 물질의 수는 중앙값 4개(IQR, 3–4)로 대부분 다른 물질의 중독이 동반된 상태였다(Table 3). 음주가 동반된 경우는 33명(28.7%)이었고, 자살시도가 113명(98.3%)으로 중독사유의 대부분을 차지했다. 발프로산 제제의 성상과 음독 양은 두 군에서 통계적으로 유의한 차이가 없었으나, 초기 발프로산 혈액 농도는 혈액독성군에서 중앙값 121.6 μg/mL (IQR, 9.8–154.3)로 비혈액독성군에 비해 높았고(p<0.001), 100 μg/mL을 초과하는 경우는 13명(56.5%)이었다(Table 4). 초기 혈액검사에서 혈액독성군은 상대적으로 혈소판 수치가 낮았고, 총빌리루빈과 암모니아 수치는 높았으며, 동맥혈 pH는 낮았다(p=0.006, p=0.010, p=0.046, p=0.003) (Table 5).

2. 혈액학적 독성 발현의 예측

혈액학적 독성의 발현과 초기 발프로산 혈액 농도를 이용하여 ROC 곡선을 그렸고, AUC는 0.752였으며 cut-off 값은 115.345 μg/mL(특이도 88.2%; 민감도 59.1%)였다(Fig. 2).

혈액학적 독성의 발현을 예측할 수 있는 인자를 평가하기 위해, 환자의 초기 상태 및 검사결과에 대한 단변량 분석에서 혈액독성군과 비혈액독성군 간의 유의한 차이를 보였던 나이, 초기 GCS 점수, 총 빌리루빈, 발프로산 수치, 초기 동맥혈가스검사의 pH가 선정되었다. 교차비의 해석이 용이하도록 나이를 10으로 나눈 값, 총 빌리루빈 1.2 mg/dL 이상, pH 7.35 이하로 변수를 처리하고, 초기 발프로산 수치는 ROC 곡선 분석에서 산출된 cut-off 값을 이용하여 115.0 μg/mL 이상으로 새로운 변수를 생성하여 후진제거법을 이용한 다변량 분석이 시행되었다. 다변량 분석결과, 통계적으로 유의한 변수로 초기에 pH 7.35 이하의 산증을 보이는 경우 혈액학적 독성 발현에 대한 교차비는 6.20이었으며(p=0.018), 초기 발프로산 수치가 115.0 μg/mL 이상인 경우 8.32 (p<0.001)였다(Table 6).

고찰

혈소판감소증은 발프로산 급성 중독에서 가장 흔하게 관찰되는 혈액학적 독성으로 알려져 있으며, 백혈구감소증은 여러 증례 보고에서 보고되었다^13,14). 빈혈은 흔하지 않으나 발생이 가능하며 수혈이 필요한 중등도 빈혈이 보고되었다. 발프로산 섭취에 대한 다기관 연구에서 혈소판감소증과 백혈구감소증의 전체 발생률은 각각 8%와 3%였다¹²⁾.

발프로산은 특히 고용량에 노출되었을 때 직접적인 골수억제 효과를 내며, 약제를 중단하면 회복된다. 실험실 연구에서 조혈모세포(colony forming unit–granulocyte macrophage)는 발프로산 50, 100 μg/mL에서 억제되지 않았으나, 200 μg/mL에서 유의한 억제를 보여 발프로산이 직접적으로 조혈모세포를 억제하는 것으로 추정되었다¹⁵⁾. 발프로산을 투여 중인 환자들에서 비타민 B12 또는 엽산 부족이 없는 상태에서도 대구증(macrocytosis)이 흔하게 관찰되었으며, 혈청 발프로산 수치와 연관을 나타내었다¹⁶⁾.

혈소판감소증은 발프로산의 혈액학적 효과로 잘 알려져 있으며, 치료환자에서 5%–40% 발생하지만, 임상적으로 유의한 출혈은 드물다¹¹⁾. 혈소판감소증은 발프로산 용량보다는 혈중농도와 연관을 보이며 Delgado 등¹⁷⁾은 혈청 발프로산 수치가 140 μg/mL 이상인 군에서 혈소판감소증의 발현이 유의하게 증가했음을 보고했다. 골수검사에 성숙 거대핵세포(mature megakaryocyte)의 증가가 관찰되어 혈소판의 말초 파괴가 증가되었음을 시사했고, 고농도에서 발프로산은 혈소판의 세포막에 결합하여 면역반응을 유발하는 것으로 추정되었다¹¹⁾.

본 연구에서 초기 발프로산 수치가 115 μg/mL를 초과하는 경우 혈액학적 독성이 발현된 가능성은 8.32배로 증가되는 것으로 조사되었다. 하지만 ROC 곡선을 이용한 분석에서 AUC는 0.752로 중간 정도의 예측력을 보였으며, 민감도는 59.1%로 낮았다. 독성을 충분히 반영할 수 있는 최고 혈액농도에 비해 예측력과 민감도가 낮은 것으로, 대신 더 빠른 시간에 결과를 확인할 수 있는 장점이 있어 초기 혈액농도 결과를 확인하고 반복하여 혈액농도를 측정하여 보완하여 적용할 수 있을 것으로 생각된다. 혈액학적 독성은 중독 환자의 20.0%에서 관찰되었으며, 혈액독성군에서 중환자실 입원이 더욱 빈번했고 재원기간도 더 연장되어 더 높은 중증도를 보였다. 혈액학적 독성으로 출혈이 유발되지는 않았으며 수혈은 3명에서 시행되었고 모두 혈액투석을 했던 환자들이었다. 중환자실 입원이나 재원기간 연장은 인공호흡기, 승압제, 혈액투석 등의 치료를 위한 경우가 많았다. 혈액독성군에서 PSS는 2점이 56.5% 또는 3점이 30.4%로 흔했고, 1명(4.3%)이 사망한 반면, 비혈액독성군에서 PSS는 1점이 48.9% 또는 2점이 37.0%로 흔했다. 중증도가 높은 환자에서 혈액학적 독성의 발현이 상대적으로 증가되어 혈액학적 독성과 중증도의 연관성으로 나타난 것으로 생각된다.

급성 중독 환자에서 가장 흔한 중독 증상은 중추신경계 억제이며, 심한 경우 기관삽관과 인공호흡기 치료를 필요로 한다^7,18). 혈액 발프로산 수치가 치료농도 범위에서도 뇌병증이 발생할 수 있으나 높아질수록 혼수의 발생빈도는 높아지며, 발프로산 수치가 850 μg/mL 이상인 환자의 63%에서 기관삽관이 필요했다고 보고되었다^12,19,20). 본 연구에서 혈액독성군에서 초기 GCS 점수가 더 낮게 관찰되었으나, 다변량 분석에서 혈액학적 독성을 예측할 수 있는 유의한 변수는 아니었다. 급성 발프로산 중독은 의식감소를 유발할 수 있지만, 의식감소는 동반 중독된 물질이나 음주와 같은 다른 변수의 영향을 받을 수 있기 때문으로 추정된다. 거의 대부분 노출의 이유가 자살시도인 본 연구의 대상군에서 28.7%가 음주를 했었고, 동반 중독도 흔하여 발프로산 단독 노출은 2명뿐이었고 노출된 약제의 수는 중앙값 4개(IQR, 3–4)로 다양한 약제를 동시에 음독했다.

발프로산 급성 중독은 대사성 산증을 유발할 수 있으며, 다기관 연구에서 혈청 중탄산염 수치 20 mEq 이하로 정의한 대사성 산증의 발현은 6%에서 관찰되었다¹²⁾. 발프로산 수치 450 μg/mL 이상으로 측정된 환자에서 15 mmol/L 이상의 음이온 차를 26%에서 보였으나, 450 μg/mL 미만에서는 전혀 나타나지 않았다¹³⁾. 젖산 산증은 주로 순환부전이나 저혈압에 의한 것으로 알려져 있다. 본 연구에서 산증은 23.5%에서 관찰되었고, 저혈압이나 급성 신부전과 동반되어 발생했으며, 혈액독성군에서 더 흔했다. 내원 시 산증을 보이는 환자들에서 교차비 6.20으로 혈액학적 독성을 예측할 수 있었다.

본 연구는 단일 기관에서 115명의 적은 표본으로 분석을 진행했다. 발프로산 단독음독은 1.7%로 대부분 3–4개 이상의 물질을 혼합하여 음독한 사례들로, 본 연구에서 관찰된 혈액학적 독성을 포함한 다양한 임상양상들에 영향을 미쳤을 수 있어 제한을 가진다. 클로자핀을 복용하는 환자들의 0.47%에서 중성구저하증이 발생하는 것으로 알려져 있으며, 본 연구에서 클로자핀을 동반음독한 환자는 3명이었고, 그 중 1명에서 혈액독성이 발현되었다²¹⁾. 아세트아미노펜 중독에 의해 간독성이 유발된 경우 혈소판감소증이 동반될 수 있으며, 본 연구에서 1명이 아세트아미노펜을 동반음독했고 간독성은 발현되지는 않았다¹⁷⁾. 카바마제핀 복용 후 혈소판감소증이 발생한 증례보고가 있으며, 본 연구에서 1명이 카바마제핀을 동반음독했고 혈액독성을 보이지는 않았다²²⁾. 또한 혈액암을 포함한 암이나 간경화의 병력을 가진 환자가 연구대상에 없었으나 후향적 의무기록조사의 한계로 혈액학적 이상을 유발할 수 있는 다양한 질환에 대한 정보가 기록되지 않았을 가능성도 배제할 수 없었다.

본 연구에서 빈혈은 혈색소 10.0 g/dL 미만의 중등도 이상의 빈혈로 정의했다. 발프로산 중독으로 경증의 빈혈도 유발될 수 있지만, 예비연구에서 혈액독성과 중독중증도의 통계적으로 유의한 연관성을 검토하는 과정에서 경증의 빈혈을 보였던 환자들이 혈액독성군에서 제외되었다. 결과적으로 통계적 유의성은 향상되었지만, 혈액독성에 대한 보편적인 기준과 차이가 발생하여 본 연구의 결과를 유사한 다른 연구들과 비교 해석함에 있어 제한점을 가진다.

Kidney Disease Improving Global Outcomes (KIDIGO)에서 급성신손상은 혈청 크레아티닌이 기준치보다 1.5에서 1.9배 또는 0.3 mg/dL 이상 증가하고 6–12시간 동안 소변량이 0.5 mL/kg/hr 미만인 경우로 정의하고 있다²³⁾. 본 연구에서는 대상자들의 혈청 크레아티닌 기준치를 알 수 없는 경우가 대부분으로 KIDIGO에서 권고된 정의를 사용하지 못하고, 본원 혈청 크레아티닌 이상치를 기준으로 사용했으며 표준화되지 못한 진단기준을 사용함으로써 타 연구들과의 비교에 있어 제한점을 가진다. 또한 대상자 중 신대체요법을 시행 받은 3명 중 1명은 크레아티닌 증가가 관찰되지 않아 연구 기준에 따라 급성신손상이 없는 것을 평가되었으나 신대체요법을 시행 받은 4일 사이에 급성신손상이 발생했다가 호전되었을 가능성을 배제할 수는 없었다.

결론

본 연구는 급성 발프로산 중독 환자가 응급실에 내원 시 초기에 관찰된 임상양상 및 검사실 결과에서 환자의 혈액학적 독성을 예측할 수 있는 인자들을 조사하고자 시행되었다. 혈액학적 독성을 보인 경우 그렇지 않은 경우보다 평균 연령의 높고, 초기 의식 수준이 낮았다. 혈액독성을 보인 환자군에서 폐렴, 급성신손상, 횡문근융해증, 산증, 고젖산혈증의 발생률이 유의미하게 높았다. 초기 발프로산 수치가 115 μg/mL를 초과하거나, pH 7.35 미만의 산증이 관찰되는 경우 혈액학적 독성 발현 가능성이 유의미하게 증가했다. 급성 발프로산 중독 환자의 초기 평가과정에서 동맥혈가스검사와 발프로산 혈액검사를 시행하여 혈액학적 독성의 발현을 예측하여 치료 결정에 도움을 받을 수 있을 것으로 생각된다.

Notes

이해상충

이 연구에 영향을 미칠 수 있는 기관이나 이해당사자로부터 재정적, 인적 지원을 포함한 일체의 지원을 받은 바 없으며, 연구윤리와 관련된 제반 이해상충이 없음을 선언한다. 이 논문은 대한임상독성학회지와 다른 학회지에 동시 투고되지 않았으며 이전에 다른 학회지에 게재된 적이 없다.

Fig. 1.

Flow chart of the study population.

Fig. 2.

Receiver operating characteristic (ROC) curve for predicting hematotoxicity in patients with acute valproic acid intoxication. The area under the ROC curve (AUC) of the blood level of valproic acid was 0.752 (95% confidence interval, 0.627–0.876; p<0.001). The cut-off value was 115.345 μg/mL (specificity, 88.2%; sensitivity, 59.1%).

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